Gli scienziati scoprono come i tumori del melanoma controllano la mortalità
Un team di scienziati della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh ha trovato il pezzo mancante del puzzle nel mistero di come i tumori del melanoma controllano la loro mortalità.
In un articolo pubblicato su Science, descrivono come hanno identificato i cambiamenti genetici specifici che consentono ai tumori di crescere rapidamente prevenendo anche la loro stessa morte. Questa scoperta potrebbe avere implicazioni significative per il modo in cui il melanoma viene compreso e trattato dagli oncologi.
“Abbiamo fatto qualcosa che era, in sostanza, ovvio sulla base di precedenti ricerche di base e ricollegato a qualcosa che sta accadendo nei pazienti”, ha affermato Alder, assistente professore presso la Divisione di medicina polmonare, allergica e di terapia intensiva presso la Pitt’s School of Medicine. .
I telomeri, cappucci protettivi all’estremità del cromosoma, sono necessari per impedire la degradazione del DNA. Nelle cellule sane, i telomeri si accorciano ad ogni ciclo di replicazione finché non diventano così corti che la cellula non può più dividersi. Le interruzioni nel mantenimento della lunghezza dei telomeri possono portare a gravi malattie. Le sindromi con telomeri corti portano all’invecchiamento precoce e alla morte, ma i telomeri extra lunghi sono associati al cancro.
Per anni, gli scienziati hanno osservato telomeri sorprendentemente lunghi nei tumori del melanoma, soprattutto rispetto ad altri tipi di cancro.
“C’è un legame speciale tra il melanoma e il mantenimento dei telomeri”, ha detto Alder. “Affinché un melanocita si trasformi in cancro, uno dei maggiori ostacoli è quello di immortalarsi. Una volta che può farlo, è sulla buona strada per il cancro.
La proteina telomerasi è responsabile dell’allungamento dei telomeri, proteggendoli dai danni e prevenendo la morte cellulare. La telomerasi è inattiva nella maggior parte delle cellule, ma molti tipi di cancro utilizzano mutazioni nel gene della telomerasi, TERT, che attivano questa proteina e consentono alle cellule di continuare a crescere. Il melanoma è particolarmente noto per fare proprio questo.
Circa il 75% dei tumori del melanoma contiene mutazioni nel gene TERT che stimolano la produzione di proteine e aumentano l’attività della telomerasi. Tuttavia, quando gli scienziati hanno mutato TERT nei melanociti, non sono stati in grado di produrre gli stessi lunghi telomeri osservati nei tumori dei loro pazienti. Si è scoperto che le mutazioni del promotore TERT erano solo metà della storia.
Con un background in biologia del cancro e un nuovo interesse per i telomeri, Pattra Chun-on, M.D., internista che ha conseguito il dottorato di ricerca. nel laboratorio di Alder, era determinato a trovare l’anello mancante tra melanoma, mutazioni del promotore TERT e lunghi telomeri.
“La parte divertente di questa storia è quando Pattra si è unita al mio laboratorio”, ha detto Alder. “Mi ha contattato e mi ha detto che era interessata a studiare il cancro. Le ho detto che studio i telomeri corti e non i telomeri lunghi. Questo è andato avanti fino a quando ho capito che Pattra non avrebbe mai accettato un “no” come risposta”.
Mentre setacciava i database delle mutazioni del cancro, il team di laboratorio di Alder aveva precedentemente scoperto una regione in una proteina legante i telomeri chiamata TPP1, che era spesso mutata nei tumori del melanoma.
La determinazione di Chun-on in laboratorio ha brillato quando ha scoperto che le mutazioni in TPP1 erano sorprendentemente simili a quelle di TERT; si trovavano nella regione del promotore appena annotata di TPP1 e stimolavano la produzione della proteina. Questo è stato entusiasmante per Alder perché è noto da tempo che TPP1 stimola l’attività della telomerasi.
“I biochimici più di un decennio prima di noi hanno dimostrato che il TPP1 aumenta l’attività della telomerasi in una provetta, ma non abbiamo mai saputo che ciò accadesse effettivamente clinicamente”, ha affermato.
Quando Chun-on – che fa anche parte di un dottorato di ricerca. programma presso il Department of Environmental and Occupational Health presso la Pitt’s School of Public Health – ha aggiunto TERT e TPP1 mutati alle cellule, le due proteine sinergizzate per creare i telomeri tipicamente lunghi osservati nei tumori del melanoma. Il TPP1 era il fattore mancante che gli scienziati stavano cercando e si è sempre nascosto in bella vista.
Questa scoperta ha cambiato il modo in cui gli scienziati comprendono l’insorgenza del melanoma, ma ha anche il potenziale per migliorare il trattamento. Identificando un sistema di mantenimento dei telomeri che è unico per il cancro, gli scienziati hanno un nuovo obiettivo per i trattamenti.
Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health.
Reference: “Le mutazioni del promotore TPP1 cooperano con le mutazioni del promotore TERT per allungare i telomeri nel melanoma” di Pattra Chun-on, Angela M. Hinchie, Holly C. Beale, Agustin A Gil Silva, Elizabeth Rush, Cindy Sander, Carla J. Connelly, Brittani K.N. Seynnaeve, John M. Kirkwood, Olena M. Vaske, Carol W. Greider e Jonathan K. Alder, 10 novembre 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abq0607
